一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰临床稽核数据分析所的 van Zeijl 仅有期对胃癌的（新）专用用药顺利进行了该系统研究成果，文里发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人死于胃癌，其发伤寒所部仍逐年增长，目前为止 IIa-c 期和 III 期伤寒症的 5 年求生存所大多作 55～80% 和 40～78%，IV 期伤寒症的 1 年求生存所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期伤寒症，外科手术仍是用药的支柱，但无论如何改进术式，实际上使用外科手术都较难进一步减少求生存所部，必须借助专用用药行为。

该系统靶向用药和免疫细胞疗法已被得出结论有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可缝合胃癌的就其 II/III 期的测试性，以评量（新）专用用药对最近胃癌的。

专用用药

专用用药的的测试性主要密集在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存所部 ≤ 50% 的 III 期术后的伤寒症，大多的测试性针对最近 II 期伤寒症或 IV 期伤寒症。用药方式以外解构疗、免疫细胞用药、抗伤寒毒、乙型肝炎、炎 CTLA-4 特异性、炎 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物（请注意上图 1）。

上图 1 胃癌该系统用药的发展

1． 解构疗

尽管反应以可能会所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是较低血压胃癌的基准用药拟议，里位求生存为 5.6～11 年初。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 免疫细胞用药

免疫细胞疗法是通过介导伤寒症免疫细胞该系统、增强免疫细胞应以答来敌对癌症，广泛应以用前景极佳。由于胃癌是免疫细胞原性强悍的癌症之一，仅有数十年该领域数据分析广泛， 1995 年抗伤寒毒 a（IFNa）被批文用作专用用药，2011 年开始免疫细胞检查点类似物日趋兴起，这些免疫细胞疗法有更较低的反应以可能会所部、更长的老死求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 抗伤寒毒

IFNa 用药后期胃癌的视觉效果并未得到得出结论，FDA 批文 IFNa 用作专用用药是基于 1995 美国东南部协作组的一项随机相异 试验性（RCT），该试验性说明了较低静脉注射 IFNa 尽可能延长无复发求生存（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相较较小（n = 280）且数据分析说明了诱发剂致癌极佳。再次的 RCTs 和其他数据分析都未能得出结论 IFNa 能延长远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该诱发剂共存争议的另一个原因就是其严重的致癌功用严重减少了伤寒症的求生存总质量。将可能会数据分析应以致力于鉴别受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无想得到人群接受不必要的用药。目前为止断定聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型伤寒症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已将的最近胃癌专用用药的 III 期的测试性

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相异观察性数据分析绕道OS, RFS, QoL, 致癌正常R已完成星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹炎伤寒毒

相异1年较低静脉注射重新组建IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

已完成星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹炎伤寒毒

相异

治疗法

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

已完成星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母炎伤寒毒

相异

1 年较低静脉注射重新组建 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

已完成星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母炎伤寒毒

相异

治疗法

绕道

OS, RFS

正常

R

已完成星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹炎伤寒毒和治疗法意味着纳武炎伤寒毒

相异

1 年纳武炎伤寒毒和治疗法意味着伊匹炎伤寒毒

绕道

OS, RFS

正常

C

已完成星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相异

治疗法

绕道

OS, RFS, QoL, 相容性

正常

C

已完成星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理事件

1 年达艾利尼或曲美替尼

相异

治疗法

绕道

OS, RFS, 相容性

正常

C

已完成星期

2018

备注

R-招集，C-关闭，F-已完成，PEG-聚乙二醇解构，IFN-抗伤寒毒，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存用药

2) 乙型肝炎

胃癌乙型肝炎可出现异常持续性的免疫细胞反应以可能会以阻止转移。胃癌肝细胞解读多种各有不同的就其炎原，最理想的乙型肝炎是能以外所有就其炎原供人炎原递呈肝细胞（APC）鉴别并出现异常充分的免疫细胞应以答。里期炎原异质性和出现异常的免疫细胞诱发相较不强，此时乙型肝炎可能更好地造就功用。

借助免疫肝细胞产生的乙型肝炎是典型的空无用药，但制备这些乙型肝炎耗时很长，这给同种异体乙型肝炎的广泛应以用留下了维度。既往的测试性说明了目前为止的同种异体乙型肝炎的不好，有些甚至可能化学物质，而免疫乙型肝炎前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等借助免疫树突状肝细胞（DC）用药 III/IV 期术后伤寒症，6.4 年里位随访期过后有 1/3 伤寒症老死求生存且将近 50% 的伤寒症存活。

3) 炎 CTLA-4 特异性

肝细胞致癌 T 肝细胞就其炎原 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点肽类似物，CTLA-4 融合 APC 能诱发 T 肝细胞动态，进而强解构伤寒症自身的免疫细胞反应以可能会。伊匹炎伤寒毒可以阻断 CTLA-4 功用，促使 T 肝细胞增殖和转解构。临床医师须要警惕伊匹炎伤寒毒的副功用，最类似的妨碍反应以可能会以外腹泻、细菌性、内分泌该系统副反应以可能会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹炎伤寒毒显着减少 III-IV 期伤寒症里位 OS，28.5% 的伤寒症疾伤寒得到了控制。因此欧陆药品海关总署（EMA）于 2011 年批文伊匹炎伤寒毒用作 III 和 IV 期不可缝合胃癌伤寒症的用药。目前为止有数项的测试性仍在顺利进行，以数据分析各有不同静脉注射伊匹炎伤寒毒针对各有不同分段伤寒症的。

4) 炎 PD-1 特异性

简而言之被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞凹凸不平的 T 肝细胞共诱发肽。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后尽可能诱发极度的免疫细胞应以答，维持免疫细胞耐受。胃癌肝细胞解读 PD-L1 尽可能诱发 T 肝细胞增殖和转解构，炎 PD-1 特异性尽可能阻断这一功用。

相比伊匹炎伤寒毒，炎 PD-1 特异性的副功用较少起因但致癌相当，主要的副功用以外腹泻、细菌性、丙型肝炎甚至脑肿瘤、内分泌疾伤寒、肾炎、肾动态减退以及红肿、瘙痒症等皮肤上致癌反应以可能会。

2015 年 EMA 批文炎 PD-1 特异性纳武炎伤寒毒和帕母炎伤寒毒用作用药不可缝合的 IIIc 和 IV 期胃癌，翌年 FDA 批文联合广泛应以用纳武炎伤寒毒和伊匹炎伤寒毒用药后期胃癌。数据分析得出结论纳武炎伤寒毒显着减少 BRAF 野生型伤寒症的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项就其的测试性比较炎 PD-1 特异性与炎 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及炎 PD-1 特异性用作可缝合后期胃癌伤寒症的，目前为止试验性仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 类似物

约 50% 的胃癌伤寒症共存 BRAF 变异，变异与多雨有关。介导的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过介导丝裂原增殖蛋白酪氨酸（MAPK）路里在肝细胞转解构里造就重要功用，而 MEK 是 MAPK 路里下游的赖氨酸酪氨酸。

数据分析说明了 BRAF 类似物威罗菲尼和达艾利尼尽可能出现异常 III-IV 期 BRAF 变异的伤寒症产生强烈的应以答，但 6～8 年初后伤寒症可能会出现细菌性和疾伤寒进展，这种细菌性大多是由于 BRAF 再介导或 MEK 变异（请注意上图 2）。

联合广泛应以用 BRAF 类似物和 MEK 类似物尽可能延长 PFS 和 OS，减低反应以可能会所部。类似的诱发剂副反应以可能会以外溃疡、呼吸困难、脱发、呕吐和腹泻，BRAF 类似物还能出现异常肤危及，如红肿、荧光、极度角解构，甚至皮肤上。

上图 2 BRAF 类似物起因细菌性的原理

新专用用药

新专用用药不仅能改善实体的预后，还能减少外科手术缝合所部和区域内控制所部，其尽可能通过风险评估反应以可能会和术后伤寒理顺利进行评量，对新专用用药不应以答的伤寒症可以改以更合适的处理事件。最近胃癌的新专用用药还处在里期收尾，以免疫细胞用药为主，以外抗伤寒毒、炎 CTLA-4 特异性、炎 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，就其的测试性仍在顺利进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被批文用作用药后期胃癌。T-VEC 尽可能在肝细胞里拷贝并性刺激这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞的屋性刺激因子（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（新）专用用药在后期胃癌的极佳引起了广泛的追捧，大家都在翘首期待 III 期的测试性的可验证结果，鉴于前期试验性观察到的妨碍事件严重影响伤寒症生活总质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视求生存总质量的评量。

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出版人： 汪宇慧